Akademiska laboratoriet

Skriv ut sidan <--tillbaka

Ändrad: 2023-02-02	Pt(Lkc)- Hereditär hemokromatos, genotypning [HFE]
Utförande laboratorium:	Klinisk kemi och farmakologi Akademiska sjukhuset
Remiss:	Genotypning Elektronisk beställning i Cosmic
Provkärl:	Lila propp (EDTA)
Provtagning:	Remiss: För provtagare som inte använder Cosmic var vänlig och använd Remiss genotypning. Ange anamnes/frågeställning. Provtagning: Provvolym:1-4 mL. Provhantering: Centrifugeras ej. Förvaras i kylskåp. OBS! Om transporten inte når analyserande lab inom 3 dygn ska provet frysas (i plaströr) i <-15°C. Provskickning/transport: Om transporten når analyserande lab inom 3 dygn skickas prov i rumstemperatur. Om transporttiden överstiger 3 dygn måste provet frysas se ovan under provhantering. Fryst helblod skickas i frysbehållare så att provet är fryst vid ankomst till analyserande lab.
Analysfrekvens:	Analysen utföres som regel en gång per vecka
Referensintervall:	Se utlåtande.
Metod:	Realtids-PCR. Pyrosekvensering för ev. kompletterande analys.
Ansvarig läkare:	Daniel Garwicz
Ackreditering:	Ja
Hänvisningar:
Övrigt:	Hemokromatos, genotyp bör göras på alla, som vid två tillfällen uppvisat transferrinmättnad >50% (män) respektive >45% (kvinnor). Ange på remissen om patienten genomgått allogen stamcellstransplantation eller levertransplantation under sitt liv eller fått allogen blodtransfusion under den senaste veckan.
Tolkning:	Hereditär hemokromatos är en av de vanligaste genetiska sjukdomarna i Nordeuropa. Prevalensen är här c:a 1:300-1:200. Den är vanlig i den vita befolkningen, ovanlig hos afrikaner och sällsynt hos asiater. Hereditär hemokromatos nedärvs i den klart övervägande majoriteten av fallen som en autosomalt recessiv sjukdom, vilket i typfallet innebär att homozygoti, d.v.s. dubbelt bärarskap av den sjukdomsassocierade genmutationen, HFE 845 (A/A), krävs för att sjukdomen ska manifestera sig. I vissa fall kan dock heterozygoti (enkelt bärarskap) av två olika genmutationer (eng. ”compound heterozygosity”) också leda till sjukdom. För översiktsartiklar, var god se [1-4]. Hereditär hemokromatos har reducerad penetrans och variabel expressivitet, vilket innebär att sjukdomsmanifestationerna hos homozygota individer kan variera från asymptomatiska till svårt drabbade. Vid sjukdomen absorberas järn i hög grad och överskottsjärnet lagras in i olika organ i kroppen. I initialstadiet kan sjukdomssymptomen vara ospecifika (t.ex. trötthet), medan sjukdomen i senare stadier kan manifesteras som artrit, hjärtarytmier/hjärtsvikt, hypotyreoidism och hypogonadism. Levercirrhos p.g.a järninlagring i leverparenkymet är typiskt och kan progrediera till hepatocellulär cancer. Det är viktigt att upptäcka sjukdomen på ett tidigt stadium, eftersom man kan förebygga uppkomsten av organskada. Laboratoriemässigt ses en hög transferrinmättnad (ofta >45% hos kvinnor och >50% hos män) i kombination med ett högt P-Ferritin (hos c:a 80% av männen och 50% av kvinnorna med HFE 845 (A/A), homozygot genotyp). I början av sjukdomsförloppet ligger P-Ferritin ofta på nivån 200-1000 ug/L. P-Ferritin är vid avancerad sjukdom inte sällan fyrsiffrigt (>1000 ug/L) och ofta ses då även leverpåverkan. Högt P-Ferritin utan hög transferrinmättnad och utan leverpåverkan kan däremot bero på inflammatorisk sjukdom. Hereditär hemokromatos beror oftast på mutationer i HFE-genen. I de flesta fall rör det sig om homozygot HFE 845 (A/A), d.v.s. aminosyran cystein är utbytt mot tyrosin i position 282 [5]. HFE 845 (G/A) i kombination med HFE 187 (C/G) (="compound heterozygote") leder mer sällan till ett betydande järnöverskott. HFE-genen, som tidigare benämndes HLA-H, kodar för ett transmembranöst glykoprotein som modulerar järnupptaget i kroppen. Mutationer i HFE-genen resulterar i ett ökat järnupptag och järnansamling i olika organ. Homozygot HFE-genotyp leder oftare till utvecklande av klinisk sjukdom hos män än hos kvinnor. Enligt en nyligen publicerad studie [6] på över 31.000 personer med nordeuropeiskt ursprung i Australien, utvecklade c:a 28% av männen, men endast c:a 1% av kvinnorna med HFE 845 (A/A) dokumenterad "iron-overload" relaterad sjukdom. Endast en person utav drygt 700 i studien som var "compound heterozygote" hade utvecklat manifest sjukdom. Penetransen och expressiviteten skiljer sig åt i olika vetenskapliga studier, utförda på olika populationer i olika länder, varför dessa resultat inte direkt kan översättas till situationen i Sverige. På Akademiska Laboratoriet analyserar vi för förekomst av de två HFE-mutationerna 845 G>A och 187 C>G. En tredje mutation som sällsynt har associerats till hemokromatos är basparssubstitutionen 193 A>T. Personer som har denna mutation i kombination med någon annan av ovanstående mutationer kan ha lätt förhöjd risk. RIKTLINJER FÖR TOLKNING HFE-mutationskombinationer och risk för att utveckla symptom på hereditär hemokromatos HFE 845 (A/A): hög risk för att utveckla kliniska symptom. HFE 845 (G/A) + HFE 187 (C/G): medelhög risk för att utveckla kliniska symptom. HFE 187 (G/G): låg risk för att utveckla kliniska symptom. HFE 845 (G/G) + HFE 187 (C/G): låg eller ingen ökad risk för att utveckla kliniska symptom. HFE 845 (G/A) + HFE 187(C/C): låg eller ingen ökad risk för att utveckla kliniska symptom. SCREENING AV SLÄKTINGAR. Vid konstaterad hereditär hemokromatos bör screening (omfattande Transferrinmättnad, Ferritin, ALAT och "Hereditär hemokromatos, genotyp [HFE]") av nära släktingar utföras i samråd med specialist på hemokromatos. PATOGENA MUTATIONER I ANDRA GENER Patogena mutationer, som leder till hereditär hemokromatos, kan uppkomma i andra gener än HFE. Endast mutationer i HFE-genen (se Typ 1 i "Klassifikation av hereditär hemokromatos" nedan) är idag tillgängliga för klinisk analys i Sverige. För klinisk analys av mutationer i andra gener involverade i järnomsättning som kan orsaka hereditär hemokromatos (se Typ 2A - Typ 4 se nedan) hänvisas till speciallaboratorier i utlandet (v.g. kontakta Klinisk kemi och farmakologi på Akademiska Laboratoriet för att få kontaktuppgifter). KLASSIFIKATION AV HEREDITÄR HEMOKROMATOS. Typ 1: Muterad gen: HFE (HLA-H), Muterat protein: HFE-protein, Fenotyp: Adult hereditär hemokromatos. Den enda typen av hereditär hemokromatos som idag analyseras med gendiagnostik i Sverige. Typ 2 A: Muterad gen: HJV (HFE2), Muterat protein: Hemojuvelin, Fenotyp: Juvenil hereditär hemokromatos. Typ 2 B: Muterad gen: HAMP, Muterat protein: Hepcidin, Fenotyp: Juvenil hereditär hemokromatos. Typ 3: Muterad gen: TFR2, Muterat protein: Transferrinreceptor 2, Fenotyp: Adult hereditär hemokromatos. Typ 4: Muterad gen: SLC40A1, Muterat protein: Ferroportin, Fenotyp: "Ferroportin disease". De flesta Ferroportin-mutationer är ovanliga, men en viss mutation som nedärvs autosomalt dominant, är vanligast i Afrika söder om Sahara och hos amerikaner som härstammar från Afrika. SEKUNDÄR HEMOKROMATOS OCH ANDRA DIFFERENTIALDIAGNOSER. Om utredning för hereditär hemokromatos utfaller negativt bör man söka efter andra orsaker till klinisk hemokromatos eller hemosideros, t.ex. talassemi/annan kronisk anemi som behandlats med blodtransfusioner eller långvarigt intag av järn, kronisk hepatit/levercirrhos eller porfyria cutanea tarda. <--tillbaka
Referenshänvisning:	1. Adams PC, Barton JC. Haemochromatosis. Lancet. 2007. 370:1855-60. Review. 2. Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis - A new look at an old disease. N Engl J Med. 2004. 350, 2383-2397. 3. Stål P, Gåfvels M, Eggertsen G, Holmström P. Störd järnbalans vid hemokromatos och inflammation. Upptäckt av järnreglerande hormonet hepcidin ger nya förklaringar. Läkartidningen. 2007. 104 (22):1696-1700. 4. Björnson E, Olsson S. Hemokromatos, primär. Internetmedicin Uppdaterad 2013-03-06. 5. Feder JN et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet. 1996. 13(4):399-408. 6. Allen KJ et al. Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Engl J Med. 2008 358(3):221-30.